CRESTOR 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

Adultes, adolescents et enfants de 6 ans ou plus avec hypercholestérolémies pures (type IIa incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complément d’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.

Adultes, adolescents et enfants de 6 ans ou plus avec hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d’un régime et d’autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire, en complément de la correction des autres facteurs de risque.

Comment prendre CRESTOR

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute la durée du traitement.

La posologie sera adaptée selon l’objectif thérapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations en vigueur.

CRESTOR peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.

Traitement des hypercholestérolémies

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voie orale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemment traités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA Réductase. Pour un patient donné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de LDL-C, du risque cardiovasculaire potentiel ainsi que du risque de survenue d’effets indésirables.

Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est.

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observés à la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles, une dose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez des patients présentant une hypercholestérolémie sévère avec un risque cardiovasculaire élevé n’ayant pas atteint l’objectif thérapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l’objet d’un suivi régulier. Il est recommandé que l’avis d’un spécialiste soit pris lors de l’initiation d’une dose à 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans l’étude de réduction du risque des événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg une fois par jour.

L’utilisation en pédiatrie doit être exclusivement réservée aux specialists.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stades II-V sur l’échelle de Tanner).

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mg par jour.

Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre 5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi et l’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle moyenne varie entre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance au traitement de la population pédiatrique, en tenant compte des recommandations sur les traitements pédiatriques. Les enfants et adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant l’initiation du traitement par rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période de traitement.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Une dose initiale de 5 à 10 mg administrée une fois par jour est recommandée en fonction de l’âge, du poids et de l’utilisation précédente d’une statine. Les ajustements posologiques jusqu’à une dose maximale de 20 mg une fois par jour doivent être réalisés en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance au traitement de la population pédiatrique en tenant compte des recommandations sur les traitements pédiatriques. Les enfants et adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant l’initiation du traitement par rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période de traitement.

L’expérience est limitée pour des doses autres que 20 mg dans cette population.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la population pédiatrique.

Utilisation chez le sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans. Aucun autre ajustement thérapeutique lié à l’âge n’est nécessaire.

Posologie chez l’insuffisant rénal :

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.

La dose de 40 mg est également contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.

En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de CRESTOR sont contre-indiqués.

Posologie chez l’insuffisant hépatique :

Chez les patients avec un score de Child-Pugh = 7, aucune augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine n’a été observée.

Chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 : une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée. Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée.

Chez les patients avec un score de Child-Pugh > 9 : aucune donnée n’est disponible.

CRESTOR est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez les sujets asiatiques. Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques peuvent induire une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine. Chez les patients connus pour présenter ces types spécifiques de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de CRESTOR est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques. Le risque de myopathie est augmenté lorsque CRESTOR est administré de façon concomitante avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de rosuvastatine en raison de leurs interactions avec ces transporteurs protéiques. Si possible, des alternatives thérapeutiques doivent être considérées et, si nécessaire, un arrêt temporaire du traitement par CRESTOR doit être envisagé. Dans les situations où la co-administration de ces médicaments avec CRESTOR est inévitable, le bénéfice et le risque du traitement associé et les ajustements posologiques de CRESTOR doivent être attentivement pris en considération.

Effets indésirables possibles CRESTOR

• Thrombocytopénie
• Réaction d’hypersensibilité
• Angio-œdème
• Diabète de type II
• Dépression
• Céphalée
• Sensation vertigineuse
• Polyneuropathie
• Perte de mémoire
• Neuropathie périphérique
• Trouble du sommeil
• Insomnie
• Cauchemars
• Toux
• Dyspnée
• Constipation
• Nausée
• Douleur abdominale
• Pancréatite
• Diarrhée
• Augmentation des transaminases
• Ictère
• Hépatite
• Prurit cutané
• Rash cutané
• Urticaire
• Syndrome de Stevens-Johnson
• Syndrome DRESS
• Myalgie
• Myopathie
• Myosite
• Rhabdomyolyse
• Syndrome lupique
• Déchirure musculaire
• Arthralgie
• Tendinopathie
• Rupture tendineuse
• Myopathie nécrosante à médiation immunitaire
• Hématurie
• Gynécomastie
• Asthénie
• Œdème
• Protéinurie
• Augmentation des CPK
• Troubles sexuels
• Pneumopathie interstitielle

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidence des événements indésirables semble être dose-dépendante.

Une protéinurie, d’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par CRESTOR. Les modifications des protéines urinaires ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications a été observée avec la dose de 20 mg.

Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. La causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive n’a pas été établie.

Une hématurie a été observée chez les patients traités par CRESTOR.

Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients traités par CRESTOR, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez ces patients. Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu.

Une augmentation dose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés était bénigne, asymptomatique et transitoire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec quelques statines :

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme, le taux de notification de rhabdomyolyses, d’événements rénaux graves et d’événements hépatiques graves depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Des élévations de la crétine kinase > 10 fois la LSN ainsi que des symptômes musculaires après une activité physique ont été observés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents comparativement aux adultes.

Le profil de tolérance de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et adolescents comparativement aux adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Contre-indications CRESTOR

• Affection hépatique évolutive
• Élévation inexpliquée et prolongée des transaminases

Cependant, une augmentation de l’incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les macrolides.

Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’association de CRESTOR et du gemfibrozil n’est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu de l’association de CRESTOR avec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’association aux fibrates (voir rubriques Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions et Effets indésirables).

CRESTOR ne doit pas être co-administré avec des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’utilisation de l’acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés (dont certains fatals) chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Il est conseillé aux patients de solliciter immédiatement un avis médical s’ils rencontrent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le traitement par statines peut être réintroduit 7 jours après la dernière prise d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles où la prolongation du traitement par l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire, comme par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une co-administration de CRESTOR et de l’acide fusidique doit être envisagée uniquement au cas par cas et sous surveillance médicale étroite. CRESTOR ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l’apparition d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsie non contrôlée).

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, CRESTOR doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à l’arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux de notification d’événements hépatiques graves (consistant principalement en une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant tout démarrage d’un traitement par CRESTOR.

Effets indésirables cutanés graves

Des effets indésirables cutanés graves, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées graves puis être étroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telle réaction, le traitement par CRESTOR doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESS lors de l’utilisation de CRESTOR, le traitement par CRESTOR ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’exposition chez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens. (Voir rubriques Posologie et mode d’administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Inhibiteurs de protéases :

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doit être pris en considération à la fois le bénéfice hypolipémiant de l’utilisation de CRESTOR chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par la suite, lors de l’augmentation de la dose de CRESTOR chez les patients traités avec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n’est pas recommandée à moins que la posologie de CRESTOR soit ajustée (voir rubriques Posologie et mode d’administration et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Intolérance au lactose :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que la classe pharmacologique des statines augmenterait la glycémie et que chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines pourraient entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations nationales.

Dans l’étude JUPITER, l’incidence des cas de diabète était de 2,8% dans le groupe rosuvastatine et de 2,3% dans le groupe placebo. La majorité des patients présentaient une glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l.

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle), et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelle en fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deux ans. Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids et l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans une étude clinique réalisée chez des adolescents et des enfants recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CPK > 10x LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans les essais cliniques conduits chez l’adulte (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions médicamenteuses CRESTOR

Effet de l’administration concomitante de médicaments sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d’influx OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante de CRESTOR avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques Posologie et mode d’administration, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Tableau 1).

Ciclosporine : lors de l’administration concomitante de CRESTOR et de ciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1). CRESTOR est contre-indiqué chez les patients recevant de la ciclosporine de façon concomitante (voir rubrique Contre-indications). L’administration concomitante de ciclosporine et de CRESTOR ne modifie pas les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d’interaction n’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut augmenter fortement l’exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au cours d’une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine 10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mg d’atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné, une augmentation de l’ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, d’environ 3 et 7 fois respectivement. L’utilisation concomitante de CRESTOR et de certaines associations d’inhibiteurs de protéases peut être envisagée après un examen attentif des ajustements de la posologie de CRESTOR basés sur l’augmentation attendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques Posologie et mode d’administration, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Tableau 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l’association de CRESTOR et du gemfibrozil, augmente la concentration maximale (Cmax) et l’ASC (multipliées par deux) de la rosuvastatine (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’est attendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ≥ à 1g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu’ils sont eux-mêmes à l’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l’association aux fibrates (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.

Ezétimibe : l’utilisation concomitante de CRESTOR 10 mg et de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatine de 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholestérolémie (voir Tableau1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effets indésirables entre CRESTOR et l’ézétimibe ne peut pas être exclue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Antiacides : la prise concomitante de CRESTOR et d’un antiacide contenant un hydroxyde d’aluminium et de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50%. Cet effet diminue si l’antiacide est administré 2 heures après CRESTOR. La signification clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.

Érythromycine : l’utilisation concomitante de CRESTOR et d’érythromycine entraîne une diminution de 20% de l’ASC et une diminution de 30% de la concentration maximale (Cmax) de rosuvastatine. Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l’érythromycine.

Ticagrélor : Le ticagrélor peut affecter l’excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant le risque d’accumulation de la rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, dans quelques cas,