La maladie de Krabbe, une maladie rare affectant le système nerveux

La maladie de Krabbe est une maladie rare qui se manifeste très tôt dans la vie. Cette affection du système nerveux, due à une anomalie génétique, entraîne la destruction de la myéline, qui permet la conduction de l’influx nerveux. Ses symptômes sont donc nombreux, variés et très graves. Élise Vivar Saunier, responsable du département de recherche internationale à l’association ELA, revient sur les causes, les manifestations cliniques, le diagnostic et la prise en charge de la maladie de Krabbe.

1. Qu’est-ce que la maladie de Krabbe ?
2. Quelles sont les causes de la maladie de Krabbe ?
3. Quels sont les symptômes de la maladie de Krabbe ?
4. Comment diagnostique-t-on la maladie de Krabbe ?
5. Comment traite-t-on la maladie de Krabbe ?
6. Où en est la recherche sur la maladie de Krabbe ?

Qu’est-ce que la maladie de Krabbe ?

La maladie de Krabbe, également appelée lipidose à galactosylcéramide ou leucodystrophie à cellules globoïdes, est une maladie lysosomale qui affecte la myéline, cette gaine qui entoure les terminaisons des neurones du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) et périphérique (nerfs).

C’est une maladie très rare touchant environ 1 enfant sur 100 000 naissances. Dans la grande majorité des cas, elle se manifeste très tôt dans la vie, dès les premiers mois. Néanmoins, une forme d’apparition tardive existe également. Elle est d’origine génétique.

La maladie de Krabbe touche environ 1 personne sur 100 000. La forme infantile concerne 90% des cas en Europe du Nord.

Quelles sont les causes de la maladie de Krabbe ?

La maladie de Krabbe est une maladie génétique héréditaire se transmettant selon un mode autosomique récessif : pour être atteint, l’enfant doit être porteur des deux copies de la mutation génétique, c’est pourquoi chaque parent doit être lui-même porteur d’une copie. Comme de nombreuses maladies génétiques, la principale cause de la maladie de Krabbe est une mutation du gène GALC, responsable de la synthèse d’une enzyme, la galactocérébrosidase.

"Cette anomalie conduit à la mort programmée (apoptose) des cellules qui fabriquent la myéline, et donc à la démyélinisation du système nerveux", explique Élise Vivar Saunier. Plus rarement, la maladie de Krabbe peut être due à une autre mutation génétique, agissant sur le gène PSAP, qui code la saposine-A, nécessaire à l’activité de GALC.

Quels sont les symptômes de la maladie de Krabbe ?

La forme infantile de la maladie de Krabbe se caractérise par trois stades, qui se succèdent entre 2 et 6 mois, explique Élise Vivar Saunier :

• Au premier stade de la maladie de Krabbe, divers symptômes se manifestent : irritabilité, contractures musculaires, hypotonie axiale, difficultés à manger et retard de croissance ;
• Vient ensuite la phase hypertonique : l’enfant souffre de crises de convulsion accompagnées de douleurs et de fièvre. Durant cette phase, il y a une régression des fonctions intellectuelles et motrices acquises jusqu’alors ;
• Enfin, la dernière phase peut paraître trompeuse car l’état de l’enfant semble s’améliorer : il s’agit en réalité d’une phase au cours de laquelle son état se dégrade rapidement. Ce stade est marqué par une cécité, une surdité et des troubles de la déglutition favorisant les infections respiratoires.

La maladie est généralement fatale avant l’âge de 2 ans.

Dans sa forme tardive (entre 1 et 16 ans) ou adulte, la maladie de Krabbe se manifeste souvent par une faiblesse, des troubles de la marche, une paresthésie avec sensation de brûlure, une hémiparésie et/ou une perte de vision, avec ou sans neuropathie périphérique. Elle progresse généralement plus lentement que chez les jeunes enfants et les atteintes sont moins sévères, permettant une espérance de vie beaucoup plus longue.

Comment diagnostique-t-on la maladie de Krabbe ?

Le diagnostic de la maladie de Krabbe doit être évoqué en fonction des symptômes cliniques, puis confirmé par une IRM du cerveau révélant des anomalies de la substance blanche, avec des régions plus ou moins riches en myéline, donnant aux neurones cette apparence globulaire caractéristique. "Cela peut prendre du temps pour convaincre son médecin traitant et obtenir une prescription pour une IRM", admet Élise Vivar Saunier. "En cas de doute lors de cet examen, l’enfant doit être référé à un neurologue qui l’orientera vers un centre d’expertise". Un test enzymatique révélant une déficience en GALC confirmera le diagnostic.

Un diagnostic prénatal de la maladie de Krabbe est possible dans les familles à risque, chez lesquelles un enfant est déjà atteint par cette maladie. Les personnes porteuses du gène défectueux peuvent également demander un diagnostic pré-implantatoire (DPI), consistant à cultiver un embryon via une fécondation in vitro (FIV), à effectuer des analyses pour s’assurer qu’il ne présente pas la maladie, puis à implanter l’embryon dans l’utérus de la femme.

Pour résumer, voici les étapes du dépistage de la maladie de Krabbe :

• Tests de laboratoire : analyse du niveau d’activité de l’enzyme GALC à partir d’un échantillon de sang et d’une biopsie de peau. Un niveau d’activité nul ou très faible peut indiquer une maladie de Krabbe, sans pour autant orienter sur la vitesse de progression de la maladie ;
• Électroencéphalogramme (EEG) : un EEG anormal peut donner des indices de la maladie de Krabbe et faciliter le dépistage ;
• Tests d’imagerie : un médecin peut prescrire des tests d’imagerie pour détecter une perte de myéline dans les régions du cerveau et ainsi diagnostiquer la maladie de Krabbe. Il est possible de réaliser une imagerie par résonance magnétique (IRM), une tomographie informatisée ou une étude de conduction nerveuse pour mesurer la vitesse de transmission des messages par les nerfs ;
• Test génétique : un test génétique peut confirmer le diagnostic à partir d’un échantillon de sang. Les tests génétiques sont particulièrement utiles quand les parents sont porteurs de la maladie ou présentent une mutation du gène GALC, par exemple.

Comment traite-t-on la maladie de Krabbe ?

"Il n’existe malheureusement aucun traitement curatif pour la maladie de Krabbe. Actuellement, seule la greffe de cellules souches de moelle osseuse semble pouvoir ralentir sa progression lorsqu’elle est réalisée chez des patients asymptomatiques. Toutefois, les risques de rejet et d’infections liés à une baisse de l’immunité limitent l’utilisation de ce traitement. En cas de symptômes, les soins se limitent à des séances de rééducation motrice et à des traitements palliatifs visant à soulager les douleurs des enfants, atténuer la raideur et faciliter l’alimentation (notamment par sonde gastrique)", indique Élise Vivar Saunier.

Où en est la recherche sur la maladie de Krabbe ?

Aux États-Unis, des travaux de recherche menés sur des souris ont montré l’intérêt de la thérapie génique, mais n’ont pas permis de déterminer l’âge auquel il faudrait intervenir. "Idéalement, il faudrait agir avant que la myéline ne se dégrade, donc très tôt dans l’enfance", souligne l’experte. Elle ajoute que des essais cliniques sur de jeunes patients sont en cours, mais que les résultats préliminaires ne permettent pas de conclure sur les bénéfices en termes de prolongation de la durée de vie et d’amélioration de la qualité de vie.

La recherche sur la maladie de Krabbe progresse également en Europe et dans d’autres pays, avec pour objectif d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques et de mieux comprendre cette maladie rare.